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D614G变异增强了COVID-19病毒的感染性

2020-07-10/ 赤城资讯网/ 查看: 214/ 评论: 10

摘要原标题:D614G变异增强了COVID-19病毒的感染性原创CellPress细胞科学来自专辑CellPress新冠资源中心生命科学Lifescience202
 

原标题:D614G变异增强了COVID-19病毒的感染性

原创 CellPress细胞科学 来自专辑Cell Press新冠资源中心

生命科学

Life science

建信期货2020年1月31日,Cell Press新型冠状病毒中英双语资源中心正式开放。您可以在该资源中心页面上查找到COVID-19相干论文的投稿政策,以及Cell Press旗下期刊已发表的有关疫情和病毒的论文。网站正在不停更新中,全部内容都可以免费阅读,点击检察。

最新在中心上线的发表在Cell Press细胞出书社旗下期刊Cell上的研究论文,名为“Tracking changes in SARS-CoV-2 Spike: evidence that D614G increases infectivity of the COVID-19 virus”,研究表明携带刺突卵白氨基酸变异D614G的SARS-CoV-2变体已成为全球大流行中最为普遍的情势。D614G变异增强了COVID-19病毒的感染性,在针对变体频率的动态追踪显示,G614在国度、地域和都会等多个地理级别上出现出周期性增长模式。该研究支持针对刺突卵白突变的连续监测,以帮助免疫干预措施的发展。

建信期货Cell Press细胞出书社微信公众号对该论文举行相识读,旨在与宽大科研职员分享该研究结果以及一些未来的展望,点击“阅读原文”或辨认下图二维码阅读英文原文。

*以下中文内容仅供参考,请以英文原文为准。

择要

建信期货携带刺突卵白氨基酸变异D614G的SARS-CoV-2变体已成为全球大流行中最为普遍的情势。针对变体频率的动态追踪显示,G614在国度、地域和都会等多个地理级别上出现出周期性增长模式。在G614变体出现之前,原始D614情势在地方流行病中占主导职位,此时这种上风变体的变化就已经出现了。该模式的一致性具有显著的统计学意义,表明G614变体可能具有顺应性上风。我们发明,G614变体可作为假病毒粒子举行增殖,从而到达更高的病毒滴度。在受感染的个体中,G614与较低的RT-PCR循环阈值相干,提示上呼吸道的病毒载量升高,只管G614与疾病的严重水平并不具有相干关系。这些发明所分析的变化对我们理解病毒的作用机制至关紧张,且该研究支持针对刺突卵白突变的连续监测,以帮助免疫干预措施的发展。

简介

冠状病毒具有遗传校对机制(Sevajol et al., 2014; Smith et al., 2013),而且SARS-CoV-2的序列相对守旧(Fauver et al., 2020)。然而,自然选择可以作用于稀有但有利的突变。以此类推,抗原漂移会导致流感病毒的突变在流感季候渐渐积累,而且免疫抗性突变与顺应性情况之间庞大的相互作用会使人群渐渐产生抗体抗性(Wu et al., 2020c),因此每隔几个季度就需要开发新的流感疫苗。流感季候越长,选择压力的产生几率就越大(Boni et al., 2006)。只管SARS-CoV-2显示出某种季候性削弱的迹象(Sehra et al., 2020),但是,纵然人们已经开发出了相应的疫苗,病毒大流行的长期性也可能使人群开始免疫突变。抗原漂移常见于平凡伤风冠状病毒OC43(Ren et al., 2015; Vijgen et al., 2005)和229E(Chibo and Birch, 2006),以及SARS-CoV-1(Ren et al., 2015; Vijgen et al., 2005)。虽然目前尚无证据表明SARS-CoV-2存在抗原漂移,但随着遍及的人际流传,SARS-CoV-2也可能得到具有顺应性上风和免疫抗性的突变。通过辨认可能与病毒顺应性或抗原特性相干的进化变化,我们现在就能开始着手应对这种风险,这对于确保疫苗和免疫治疗干预措施在进入临床时的有用性非常紧张。

为了满足针对SARS-CoV-2的有用疫苗和抗体疗法开发的迫切需要,目前有90多种疫苗和50多种抗体治疗正处于探索历程中(Cohen, 2020; Yu et al., 2020)。大多数以介导宿主细胞联合和进入的三聚体刺突卵白作为靶点,这也是中和抗体的主要靶点(Chen et al., 2020; Yuan et al., 2020)。抗体针对SARS-CoV-1刺突的反应非常庞大。在一些出现了快速且强烈的中和抗体反应的患者中,这些反应的早期削弱与疾病严重水平和死亡风险的增长相干(Ho et al., 2005; Liu et al., 2006; Temperton et al., 2005; Zhang et al., 2006)。部门抗SARS-CoV-1 刺突卵白的抗体可以在体外诱发感染的抗体依赖性增强(ADE)反应,并在动物模子中加重疾病(Jaume et al., 2011; Wan et al., 2020; Wang et al., 2014; Yip et al., 2016)。

当前大多数SARS-CoV-2免疫原和检测试剂均参考了在武汉发明的刺突卵白序列,即武汉参考序列(Wang et al., 2020),而且基于早期大流行性感染,人们已经发明了第一代抗体疗法,并使用武汉参考序列卵白举行评估。然而,当病毒通过人传人流传时,参考序列的变化可能会改变病毒表型和/或免疫干预措施的效果。因此,我们通过设计生物信息学工具来制定一种“早期预警”计谋,以评估大流行期间刺突卵白的进化,同时使研究者可以或许发明突变的表型意义,随着疫苗和抗体疗法的发展而天生适当的抗体广度评估分析。

全球共享流感数据倡议组织(GISAID)的数据库(www.gisaid.org; Elbe and Buckland-Merrett, 2017; Shu and McCauley, 2017)和 Nextstrain(nextstrain.org;(Hadfield et al., 2018))在处置惩罚SARS-CoV-2全球采样的体系发育分析方面能力非常强。然而,SARS-CoV-2的遗传多样性较低,险些不会出现新发突变,在这种情况下,使用趋同演化来辨认正向选择的体系发育要领(Crispell et al., 2019)在统计能力方面十分有限。鉴于种种问题,我们通过确定在差别地理位置中流行率周期性增长的变体,开发了一种反应潜在正向选择的替换指标。如果在差别的地理区域中重复观察到某一变体的相对频率升高,那么这一变体就成为了被赋予选择上风的候选者。

建信期货我们开发了一条生物信息学分析流程,可以通过监视GISAID数据来发明在许多地理区域中频率增长的刺突卵白氨基酸序列突变体。至2020年4月上旬,很明显刺突卵白 D614G突变体现出了相对频率升高的特点,而G614自此成为了大流行的主要情势。我们目条件供的实验证据表明,G614变异与病毒感染性增强相干;我们的临床证据表明,G614变异还与病毒载量升高相干。我们将继续监视刺突卵白的其他突变,以相识各种变体在区域和全球范围内的频率变化,并在公然网站(cov.lanl.gov)上提供定期更新。

讨论

在武汉参考菌株中,刺突D614G的氨基酸变异是由位于23,403位的腺嘌呤核糖核苷酸突变为鸟嘌呤核糖核苷酸(A to G)引起的。我们的数据显示,在短短一个月的历程中,携带D614G刺突卵白突变的变体成为了SARS-CoV-2的在全球范围内流传的上风情势。在Nextstrain上对SARS-CoV-2变体举行的体系发育追踪展现了病毒进化和地理关系的庞大网络(nextstrain.org;(Hadfield et al., 2018));携带G614变体的人群在旅行历程中使其分散至全球,很可能会将G614变体引入或再次引入差别的地方。当G614初次出现时,D614仍然是许多地方的大流行情势。导致D614G氨基酸变化的突变在流传时是一种序列守旧的单倍型,由四个位点的突变所组成,而且这四个突变总是能同时追踪到。在D614和G614配合存在的差别人群中,G614频率增长的模式十分显著,这表明G614可能处于正向选择的上风位。我们还发明,G614与人类患者上呼吸道中较高的病毒载量相干,而且在多种假型分析中,G614还与较高感染性相干。

建信期货GISAID数据为研究提供了时机,让我们可以在差别的时间和地理情况中研究SARS-CoV-2变体之间的关系,从而追踪G614频率的增长,并以此作为反应潜在正向选择的早期指标。我们在3月初举行了初次刺突卵白变异分析,D614G突变是该分析中确定的唯统统合我们阈值尺度的位点。其时,G614情势在全球范围内十分少见,但在欧洲渐渐盛行。从D614到G614的过渡异步产生在世界各地,从欧洲开始,随后是北美和大洋洲,之后到亚洲。在欧洲、北美和澳大利亚和亚洲中,我们详细剖析了图1B中所示的关系。在地方流行病暴发期间,纵然在G614引入人群中时D614明显占主导职位,G614变体的频率也会增长。G614的增长通常在天下居家断绝条例实行后继续呈上升趋势,而且在某些情况下凌驾了两周的病毒最长潜伏期。

G614变体在我们的早期检测框架中脱颖而出,缘故原由有几个。起首是其频率增长在跨地理区域的一致性,这是高度显著的非随机结果。其次,如果两种变异情势的流传可能性相同,在D614流行占上风的情况下,G614情势会被引入人群,而且D614变体也会在这些地方连续存在。但是与之相反,我们发明纵然在两种变体同时存在的情况下,G614的频率也会增长。第三,在实行天下居家断绝条例后,旅行者的连续流传病毒的可能性大大减少,但G614的频率也每每会连续增长。

我们的全球跟踪数据显示,刺突卵白G614变体比D614的流传速率更快。我们对此的解释是该病毒可能具有更强的感染性,这一假说切合我们在体外观察到的G614 刺突卵白假型病毒具有更强的感染性;而且,G614变体与更高的患者Ct值相干,表明这些患者体内的病毒载量可能更高。有趣的是,我们未发明G614对疾病严重水平产生影响的证据。然而,有研究报道了各国之间死亡率的比力结果,发明G614变异与较高的死亡率之间存在关联,但由于差别国度的检测和照护的可及性水平差别,这种分析可能十分庞大(Becerra-Flores and Cardozo, 2020)。

只管G614变体具有较高的感染性,可以充实说明其快速扩散和长期存在的缘故原由,但也应当思量其他因素,包括流行病学因素,由于病毒流传的结果还取决于感染的对象,流行病学的影响也可能导致基因型频率产生变化,类似于进化压力的作用。刺突卵白G614变异可能会使免疫应答的结果产生变化。G614变体对多克隆恢复期血清的抗体中和反应敏感,这对免疫干预的睁开来说意义重大,但是需要确定D614和G614情势的SARS-CoV-2是否对疫苗诱导的抗体中和反应或因两种情势的病毒感染而产生的抗体中和反应体现出差别的敏感性。同样,如果G614变体确实比D614情势更具感染性,则与D614情势相比,其疫苗或抗体治疗可能需要到达更高的抗体水平。

建信期货追踪刺突卵白基因中的突变一直是我们的主要研究重点,由于这与目前正在开发的基于疫苗和抗体的治疗计谋精密相干。这种干预措施需要数月至数年的时间才能完全建立。为了提高效率及治疗的可用性,在研发历程中应思量其时的病毒变异。为此,我们建立了一条数据分析管线,以探索SARS-CoV-2序列上有意义的潜在突变。可通过GISAID得到的数据天天都会举行分析更新,使实验职员可以利用最新的数据举行疫苗研发或评估抗体反应的试剂和实验设计。G614变体迅速成为了全球大流行的主导情势,这表明我们需要连续地保持警惕。

论文原文信息

原文刊载于CellPress细胞出书社旗下期刊Cell上

建信期货点击“阅读原文”或扫描下方二维码检察论文

▌论文标题:

Tracking changes in SARS-CoV-2 Spike: evidence that D614G increases infectivity of the COVID-19 virus

▌论文网址:

建信期货http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30820-5

▌DOI:

http://doi.org/10.1016/j.cell.2020.06.043

中文审校:Cell科学编辑 杨扬

Cell Press冠状病毒资源中心

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